私の医師の検査室に座って、彼女が私に言ったとき、私は驚いた。「遺伝学は慢性疾患にとって本当に重要ではない」。むしろ、彼女は続けました、「人のライフスタイル、彼らが食べるもの、そして彼らがどれだけ運動するかは、彼らが心臓病になるかどうかを決定します。」

病気の遺伝学を研究する研究者として、私は完全に同意しません。ライフスタイルの要因は、誰が病気にかけられ、誰がそうでないかを判断する上で大きな役割を果たします。しかし、彼らは物語全体からはほど遠いです。科学者は2003年にヒトゲノムをマッピングして以来、研究者は遺伝学も人の病気のリスクに大きな役割を果たすことを学びました。

疾患の遺伝性の推定、つまり、遺伝的違いが疾患リスクの違いを説明することに焦点を当てた研究 – 通常、疾患の変動のかなりの部分が遺伝学に起因すると考えています。ゲノム全体にわたる変異は、約17％の遺伝性である2型糖尿病などの疾患や統合失調症などの疾患に役割を果たしているようです。これは約80％の遺伝性です。単一の遺伝子の変異を引き起こすTay-Sachsや嚢胞性線維症などの疾患とは対照的に、慢性疾患は多遺伝子である傾向があります。

すべての複雑な疾患には、遺伝的および環境的リスク要因の両方があります。ほとんどの研究者は、技術的な課題と大きな均一なデータセットの欠如のために、これらの要因を個別に研究しています。これらの課題を克服するための技術を考案した人もいますが、包括的な疾患や環境への曝露にまだ適用されていません。

最近公開された研究では、同僚のAlkes Priceと私は、新しく利用可能なデータセットを活用して、遺伝的および環境的リスク要因が生物学の根底にある疾患に与える共同効果を定量化するためのツールを開発しました。

アスピリン、遺伝学および結腸癌

遺伝子と環境の相互作用が疾患に及ぼす影響を説明するために、アスピリンの使用と結腸癌の例を考えてみましょう。

2001年、フレッドハッチンソンがん研究センターの研究者は、アスピリンを服用することが大腸がんのリスクを定期的に減少させる方法を研究していました。彼らは、体がどれほど速く壊れたか（体内のアスピリンレベルが長く留まることを意味する）が、結腸癌に対する薬物の保護効果を高める可能性があるかどうかを疑問に思いました。彼らは正しかった：アスピリン代謝が遅い患者のみが結腸癌のリスクが低下し、薬物の有効性が人の遺伝学に依存する可能性があることを示しています。

これは、患者が服用している薬など、環境曝露の遺伝学とさまざまな組み合わせが、人の病気のリスクに影響を与え、治療がどれほど効果的であるかという問題を提起します。薬物の有効性に直接影響を与える遺伝的変動のいくつのケースがありますか？

結腸癌とアスピリンの遺伝子環境相互作用は珍しいです。それは、結腸癌のリスクに大きな影響を与えるゲノムの単一の場所での突然変異を伴います。過去25年間の人間の遺伝学は、この種の大規模効果の変異がまれであることを研究者に示しています。

たとえば、分析では、高さに対する遺伝的変異体の効果の中央値はわずか0.14ミリメートルであることがわかりました。代わりに、通常、それぞれが人の病気のリスクに小さいが累積的な影響を及ぼす数百のバリエーションがあり、それらを見つけるのが難しくなります。

研究者は、ゲノムの何百ものスポットにわたってこれらの小さな遺伝子環境相互作用をどのように検出できますか？

多遺伝子遺伝子環境相互作用

私たちは、ゲノム全体の遺伝的変異体が異なる環境で人の生物学に異なる効果を示した症例を探すことから始めました。各遺伝子変異体の小さな効果を一度に検出しようとするのではなく、ゲノム全体にわたってデータを集計して、これらの小さな個々の効果を大きなゲノム全体の効果に変えました。

約50万人の遺伝的および健康データを含む大規模なデータベースである英国のBioBankのデータを使用して、高さや喘息などの33の複雑な特性や疾患に対する数百万の遺伝的変異体が影響を推定しました。大気汚染、タバコの喫煙、食事パターンなどの環境曝露に基づいて人々をグループ化しました。最後に、疾患リスクとバイオマーカーレベルに対する遺伝学の効果がこれらの曝露によってどのように変化するかを研究するための統計テストを開発しました。

3種類の遺伝子環境相互作用が見つかりました。

まず、ゲノム全体の遺伝的変異体の影響を受ける19組の複雑な特性と環境曝露を発見しました。たとえば、体内の白血球濃度に対する遺伝学の効果は、喫煙者と非喫煙者の間で異なっていました。 2つのグループ間の遺伝的変異の効果を比較すると、遺伝子環境相互作用の強度は、喫煙が遺伝学が白血球数に影響する方法を変えることを示唆しました。

第二に、特性の遺伝性が環境によって異なる場合を探しました。言い換えれば、さまざまな環境で異なる効果を持ついくつかの遺伝的変異ではなく、それらのすべてが環境によって強くなっています。たとえば、ボディマス指数の遺伝性（体重と身長の比率）が最も活発な人の5％増加することがわかりました。これは、遺伝学がBMIでより大きな役割を果たすことを意味します。 HDLコレステロールレベルとアルコール消費、および神経症と自己報告された不眠を含む、28のこのような特性環境ペアが見つかりました。

第三に、比例または関節増幅と呼ばれる一種の遺伝子環境相互作用を探しました。ここでは、環境への曝露の増加とともに遺伝的影響が高まり、逆も同様です。これにより、特性に対する遺伝的および環境への影響のバランスが比較的等しくなります。たとえば、テレビを視聴するのに費やした自己申告による時間が増えたため、遺伝的および環境的変動の両方が、人の腰とヒップの比率で増加しました。これは、運動の減少など、テレビを視聴するのに費やした時間に関連する他の行動の影響を反映している可能性があります。肺容量と喫煙、グルコースレベルとアルコール消費を含む、そのような特性環境ペア15のペアが見つかりました。

また、環境曝露の代わりに、遺伝子との相互作用に影響を与えた生物学的性別も探しました。以前の研究では、これらの遺伝子ごとの相互作用の証拠が示されていたため、3種類の遺伝子環境相互作用すべてに対する生物学的性別の効果の追加の例が見つかりました。たとえば、神経症は性別によって変化する遺伝的効果があることがわかりました。

最後に、複数のタイプの遺伝子環境相互作用が同じ特性に影響を与える可能性があることがわかりました。たとえば、収縮期血圧に対する遺伝学の効果は性によって変化し、一部の遺伝的変異体が男性と女性に異なる効果があることを示しています。

新しい遺伝子環境モデル

これらの異なるタイプの遺伝子環境相互作用をどのように理解するのでしょうか？私たちは、研究者が遺伝的および環境的リスクから疾患に至る根本的な生物学的メカニズムをよりよく理解するのに役立つと主張します。

同じ機能に関連する遺伝子は、経路と呼ばれるユニットで一緒に機能します。たとえば、酸素を運ぶ赤血球の成分であるヘムの製造に関与する遺伝子は、ヘム合成経路の一部であると言えます。結果として生じる量のヘムは、貧血や癌の発症につながる可能性のあるものを含む、他の生物学的プロセスに影響を与えます。私たちのモデルは、環境曝露がこれらの経路のさまざまな部分を変更することを示唆しており、これがさまざまな種類の遺伝子環境相互作用を見た理由を説明するかもしれません。

将来、これらの発見は、人のゲノムに基づいてよりパーソナライズされた治療につながる可能性があります。たとえば、臨床医はいつか、体重減少薬を服用したり運動したりすることで、誰かが心臓病のリスクを減らす可能性が高いかどうかを知ることができるかもしれません。

私たちの結果は、遺伝子環境の相互作用を研究することで、どの遺伝的要因と環境的要因が病気のリスクを高めるかだけでなく、体内で何がうまくいかないかについて研究者にどのように伝えることができるかを示しています。

（Arun Durvasulaは、南カリフォルニア大学の人口および公衆衛生科学の助教授です。電子メール：arun.durvasula@med.usc.ed）

（この記事は、Creative Commonsライセンスの下で会話から再発行されています。元の記事はこちらをご覧ください）